Den 11 juli 1899 klockan 10 lämnar Union Pacific Express Folsom i New Mexico med 47 passagerare ombord. Några minuter senare hörs skott och snabba fotsteg på taket. Beväpnade banditer har tagit sig ombord för att stjäla passagerarnas pengar och juveler – och inte minst väskan med Nice Valley Coal Companys veckolön, som vaktas av marskalk Samuel Ford.

I Colt Express är ni just dessa banditer, och bara en kan bli Vilda västerns rikaste laglösa. Därför är det inte bara marskalken ni måste hålla ögonen på – de andra banditerna är minst lika farliga.

Varje runda börjar med att spelarna planerar sina handlingar genom att lägga kort i en gemensam hög. Först därefter utförs handlingarna i tur och ordning. Det innebär att en perfekt plan snabbt kan falla samman om en annan bandit flyttar på dig, stjäl ditt byte eller skickar upp dig på tågets tak.

Det tredimensionella tåget gör actionen extra levande. Banditerna rör sig mellan vagnarna, springer på taket, slåss, skjuter och samlar på sig värdefullt byte. Varje karaktär har dessutom sin egen specialförmåga som ger nya taktiska möjligheter.

När spelet är slut får den spelare som har avlossat flest skott en bonus på $1 000. Men i slutändan är det banditen som har samlat ihop den största förmögenheten som vinner.